中国学者研究 | 铂敏感复发卵巢癌二次手术可显著提高无进展生存时间
《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）近日在线发表由复旦大学附属中山医院臧荣余团队牵头开展的铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术对比单纯化疗的，3期多中心、随机对照SOC-1临床研究结果。首次肯定了复发卵巢癌手术是有价值的，并创新了复发卵巢癌诊疗模式：首次证明手术获益的最大人群，但同时警示不恰当的手术反而有害，指明适合每个复发卵巢癌患者的治疗路径。我们特别邀请作者团队对论文进行解读。
作者介绍
臧荣余
医学博士，主任医师，博士生导师。复旦大学附属中山医院 妇科肿瘤科主任。擅长晚期和复发性卵巢癌的临床和转化性研究。兼任上海妇科肿瘤协作组（SGOG）创始组长，亚洲妇科肿瘤学会理事。
铂敏感复发卵巢癌二次减瘤术对比单纯化疗的，3期多中心、随机对照SOC-1临床研究
80%晚期卵巢癌会出现肿瘤复发，尽管国内医生和患者，多数认可复发卵巢癌的手术治疗，但一直以来复发卵巢癌手术并没有被随机对照研究证实，是国际妇科肿瘤领域共同期待解决的重要临床问题。2014年美国妇科肿瘤协会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照3期临床研究[1]，包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究、美国的GOG-0213研究、以及德国的DESKTOP 3研究，三项研究的主要目的旨在证实二次减瘤手术能否成为铂敏感复发卵巢癌的标准治疗。2019年，美国GOG-0213研究[2]发现复发卵巢癌患者手术并不能带来生存获益。德国DESKTOP3研究在ASCO会议上报道，二次减瘤术能显著提高铂敏感复发卵巢癌患者的中位无进展生存（progression free survival, PFS）和总生存（overall survival, OS）[3,4]。SOC-1研究旨在探讨二次减瘤术后续化疗对比单纯化疗在铂敏感复发卵巢癌中的有效性，本次研究报告了PFS最终结果和OS中期分析结果。
SOC-1研究是国内多中心、开放的、随机对照3期临床研究，由复旦大学附属中山医院牵头，联合浙江省肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、复旦大学附属肿瘤医院共四家中心共同完成。研究的入组标准：年龄≥18岁、既往接受过规范一线治疗、经iMODEL（国际合作拟合模型, 见图1）评分结合PET-CT检查结果预测为复发病灶可完全切除，且≥6个月的无铂化疗间隔后出现第一次复发的卵巢癌患者。iMODEL评分[5] 包括FIGO分期、初次减瘤术后残余病灶、无铂化疗间隔、一般状况的ECOG评分、复发CA125水平、复发腹水等六项指标，iMODEL总共11.9分，≤4.7分提示复发病灶可完全切除；如果PET-CT评估肿瘤可以切除，将不考虑CA125数值，但总分仍然必须 ≤4.7。共同主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点包括：累积无治疗生存期（accumulating treatment-free survival, TFSa）、单向转组校正的OS、随机至第一次或第二次后续治疗时间、不良事件、生活质量等。
图1：国际拟合模型iMODEL评分
自2012年7月19日至2019年6月3日，研究共纳入357例铂敏感复发卵巢癌患者， 经分层区组1:1随机分配至两组：二次减瘤术后续化疗（手术组）182例，单纯化疗（非手术组）175例，所有患者均纳入意向性分析集（图2）。手术组和非手术组分别有172例（95%）和158例（90%）完成了随机后治疗，截至2019年12月17日，非手术组患者中有130例出现疾病进展，其中37%（48/130）患者二次或以上复发时接受了再次手术。
图2：研究概况
中位随访时间为36.0个月（IQR 18.1-58.3）。手术组和非手术组中位PFS分别为17.4个月（95%CI 15.0-19.8）和11.9个月（95%CI 10.0-13.8）（HR 0.58，95％CI 0.45-0.74，p＜0.0001；图3），两年PFS率分别是38% (95% CI 30-46%) 和 22% (95% CI 16-28%)。
图3：手术组中位PFS较非手术组提高5.5个月
OS数据尚未成熟，中期分析发现手术组和非手术组的中位OS分别为58.1和53.9个月（HR 0.82，95％CI 0.57-1.19）。采用限制平均生存时间（0-72个月）计算，手术组和非手术组TFSa分别为46.8个月（95% CI 41.7-51.8）和 42.4个月（36.7-48.0）。
手术组接受随机治疗患者中，复发病灶的完全切除率为77%（132/172例）。研究发现如果手术切不干净肿瘤，患者的OS最短，预后比单纯化疗还差。（图4）
图4：肿瘤是否完全切除情况下，总生存OS结果差异。绿线－非手术组；红线－手术组术后肿瘤有残留；蓝线－手术组术后肿瘤无残留
手术组术后30天的3-4级并发症发生率为5％（9/172例）；手术组和非手术组患者60 天的死亡率均为0％。二线化疗期间最常见的3-4级并发症包括中性粒细胞减少（手术组和非手术组分别为17%和12%）、白细胞减少（8%和5%）、贫血（6%和6%）。4例严重不良反应均发生于手术组，即2%（3/166例）中性粒细胞减少、1%（1/166例）血肌酐升高（图5）。两组均无治疗相关死亡事件。手术组和非手术组，并没有生活质量上的差异。
图5：不良反应
国际上三项研究比较来看，GOG-0213研究并没有明确的患者选择标准，而中国SOC-1和德国DESKTOP3研究都明确提出了可以手术患者的选择标准，两个标准相比，中国iMODEL评分+PET-CT标准较德国标准纳入人群更广泛，给更多复发患者带来喜讯。其次，三项研究的后线靶向治疗所占比例不一，GOG-0213中84%患者使用了贝伐单抗维持治疗，远远高于SOC-1和DESKTOP3。
研究的局限性在于，非手术组患者在随机后因无论何种原因接受再次减瘤术（单向转组）的比例高，在再次复发人群中达37%，对总生存有很大程度干扰。研究在设计时增加了采用各种模型校正单向转组的OS偏倚。
综上所述，文章的主要结论：铂敏感，第一次复发卵巢癌，二次手术显著提高了无进展生存时间，是否选择手术，建议咨询有条件的医院；二次手术是否是复发卵巢癌标准治疗，仍然需要长期生存数据支持。END
参考文献
[1].Herzog TJ, Armstrong DK, Brady MF, Coleman RL, Einstein MH, Monk BJ, Mannel RS, Thigpen JT, Umpierre SA, Villella JA, Alvarez RD. Ovarian cancer clinical trial endpoints: Society of Gynecologic Oncology white paper. Gynecol Oncol. 2014; 132(1): 8-17.
[2].Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al. Secondary Surgical Cytoreduction for Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 2019; 381: 1929-39.
[3].du Bois A, Vergote I, Ferron G, et al. Randomized controlled phase III study evaluating the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: AGO DESKTOP III/ENGOT ov20. Proc Am Soc Clin Oncol 2017; 35 (suppl): 5501 (abstr).
[4].du Bois A, Sehouli J, Vergote I, et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. J Clin Oncol 2020; 38 (15_suppl): 6000 (abstr).
[5].Tian WJ, Chi DS, Sehouli J, Tropé CG, Jiang R, Ayhan A, Cormio G, Xing Y, Breitbach GP, Braicu EI, Rabbitt CA, Oksefjell H, Fotopoulou C, Meerpohl HG, du Bois A, Berek JS, Zang RY*, Harter P. A risk model for secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: an evidence-based proposal for patient selection. Ann Surg Oncol 2012,19:597–604
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